Pada 1930, Oppenheimer banyak memberi sumbangan dalam bidang fizik atom dan nuklear termasuk kajian-kajian mula mengenai bintang neutron dan lohong hitam yang sudah diabaikan astronomi dalam jangka waktu yang lama.

Selama Perang Dunia Kedua, Oppenheimer memimpin program bom atom Amerika Syarikat di Los Alamos, New Mexico. Bom atom pertama kalinya diledak pada 16 Julai 1945 dalam Ujian Trinity di New Mexico. Oppenheimer menyifatkan perasaannya tentang peristiwa tersebut dengan memetik ayat daripada kitab suci Hinduisme, Bhagavad Gita: "Now I am become Death, the destroyer of worlds." ("Kini, saya telah menjadi Kematian, pemusnah pelbagai dunia.").[4]

Pada 1947 menjadi pengarah Institute of Advanced Study di Princeton, New Jersey. Oppenheimer mendapat banyak musuh yang kuat setelah perang kerana telah mengusulkan pengendalian tenaga atom antarabangsa dan menentang pembuatan bom hidrogen, dan pada 1954 Atomic Energy Commission menyatakannya sebagai "orang yang harus diamankan".[5] Setelah peristiwa penjatuhan bom atom oleh AS di Jepun pada tahun 1945 dan membunuh puluhan ribu orang, Oppenheimer menyesali pekerjaannya dan menyerukan agar tenaga atom digunakan untuk kepentingan yang damai.